Autorica: dr. sc. Ljerka Karadža- Lapić, dr. med. spec. ORL, subspec. fonijatar
OB Šibensko- kninske županije
Hereditarni angioedem (HAE) rijetka je, potencijalno po život opasna bolest obilježena pojavom bolnih, asimetričnih, ograničenih, ponavljajućih oteklina potkožja i sluznica. Nasljeđuje se autosomno dominantno. Prevalencija iznosi 1:10000 – 50000; u Hrvatskoj 1:50000 zbog prakse nedostatnog dijagnosticiranja i niske svjesnosti o bolesti.
Razlikujemo više tipova hereditarnog angioedema: tip I uzrokovan sniženom razinom inhibitora C1 esteraze (C1-INH-HAE tip I); tip II uzrokovan proizvodnjom nefunkcionalnog C1-INH (C1-INH-HAE tip II); HAE s normalnom funkcijom i razinom C1-INH (nlC1-INH-HAE, od engl. normal level) koji može biti posljedica mutacija koje zahvaćaju faktor koagulacije XII (FXII-HAE), plazminogen (PLG-HAE) i angiopoetin (ANGPT1-HAE) ili genetski defekt ostaje nepoznat (U-HAE, od engl. unknown) pa se bolest dokazuje samo kliničkom slikom i pozitivnom obiteljskom anamnezom.
C1-INH ključni je regulator četiri biokemijska kaskadna sustava u krvi: komplementnog sustava, kontaktnog (kininsko-kalikreinskog) sustava, sustava koagulacije i fibrinolitičkog sustava. Posljedice prekomjerne aktivacije ovih sustava su lokalna vazodilatacija, povećana permeabilnost krvnih žila zbog pojačane propusnosti među adherentnim vezama endotelnih stanica postkapilarnih venula i okolna oteklina dubokih slojeva kože i potkožja te sluznica organa posredovana bradikininom – angioedem.
U osoba koje su naslijedile abnormalni gen može se naći cijeli spektar kliničkih slika koje se kreću od asimptomatskih do teških oblika, što bolesnicima predstavlja značajan društveni i ekonomski teret. Kod pojedinca aktivnost bolesti varira tijekom života od visoke do niske, a visoka varijabilnost kliničke slike karakteristična je i kod članova iste obitelji ili bolesnika s istom mutacijom, što i dalje predstavlja izazov genetičarima čija su istraživanja usmjerena prema staničnom fenotipu.
Klinička slika jednaka je kod svih tipova HAE-a. Prvi znakovi obično se javljaju u dječjoj dobi, a raniji početak bolesti obično je povezan s težim kliničkim tijekom. Angioedemom je najčešće zahvaćena koža ekstremiteta (90 % bolesnika), što ima za posljedicu funkcionalnu onesposobljenost bolesnika, a može zahvatiti i lice, genitalnu i glutealnu regiju. Angioedem može zahvaćati sluznicu usana, jezika, ždrijela, grkljana, urogenitalnog i probavnog sustava. U većeg broja bolesnika (70 – 80 %) javljaju se abdominalni grčevi praćeni mučninom, povraćanjem i proljevom. Ovakva nespecifična abdominalna simptomatologija može voditi do pogrešne dijagnoze pa i nepotrebnih kirurških zahvata poput apendektomije. Najveću opasnost predstavlja oteklina sluznice grkljana, a bolesnici se žale na promuklost i neugodan osjećaj u grlu te osjećaj prisutnosti stranoga tijela. Vrlo brzo može doći do gušenja zbog čega je nužno na vrijeme učiniti intubaciju ili traheotomiju. Mortalitet se, usprkos terapiji, kreće oko 13 %. Atake angioedema najčešće se javljaju nakon trauma, infekcija, fizičkog napora, emocionalnih stresova. ACE inhibitori i oralni kontraceptivi s estrogenima potiču ataku angioedema stoga ih treba izbjegavati. Osobito povećan rizik od izazivanja ataka edema larinksa nose stomatološke intervencije.
Dijagnoza HAE tip I potvrđuje se sniženom razinom C4 i C1-INH u serumu, tip II HAE sniženom razinom C4, normalnom razinom C1-INH te sniženom funkcijom C1-INH. Dijagnoza se može potvrditi genetskom analizom, što za FXII-HAE, PLG-HAE i ANGPT1-HAE s urednom razinom C4, C1-INH i funkcijom C1-INH predstavlja jedinu dijagnostičku mogućnost. Kod djece prije prve godine života vrijednosti C1-INH uobičajeno su snižene pa se preporučuje ponavljanje nalaza iza prve godine života. Tijekom atake angioedema nije potrebno ponavljati laboratorijske nalaze već žurno započeti liječenje specifičnom terapijom za HAE. Na dijagnozu HAE-a treba posumnjati i ako izostane odgovor na terapiju antihistaminicima, glukokortikoidima ili adrenalinom koji nisu lijekovi izbora za liječenje HAE-a.
Specifični lijekovi za HAE su koncentrati C1-INH dobiveni iz plazme (pdC1- INH) ili rekombinantni (rhC1- INH) koji nadomještaju deficit enzima u plazmi te blokator bradikininskih B2 receptora, ikatibant. PdC1- INH odobren je za liječenje HAE-a u novorođenčadi, djece, odraslih i trudnica; rhC1-INH konestat alfa za liječenje ataka HAE-a kod djece iznad 12 godina i odraslih, dok je ikatibant odobren za liječenje i samoprimjenu u odraslih i djece od druge godine života. Najdjelotvorniji su ako se daju unutar prvoga sata od početka atake. U hitnim stanjima prilikom kojih niti jedan od prethodno navedenih lijekova nije dostupan daje se plazma obrađena deterdžentom ili svježe smrznuta plazma.
Dugoročna profilaksa provodi se ako su simptomi HAE-a jače izraženi, pojava angioedema učestala, kvaliteta života narušena, a terapija akutnih ataka HAE-a nedostupna ili nedjelotvorna. Za dugoročnu profilaksu mogu se koristiti koncentrati C1-INH i atenuirani androgeni. Na tržištu Kanade i SAD-a odnedavno su prisutni lijekovi za dugoročnu profilaksu, poput lanadelumaba, čiju registraciju na europskom tlu tek očekujemo. Kratkoročna profilaksa provodi se u djece i odraslih neposredno prije endoskopskih dijagnostičkih i/ili terapijskih zahvata koji provociraju atake HAE-a poput ezofagogastroduodenoskopije, kolonoskopije, cistoskopije, bronhoskopije, stomatoloških intervencija, operacija u općoj anesteziji s intubacijom te kod poroda carskim rezom. Preporučuje se koncentrat C1-INH intravenski, 1 do 2 sata prije zahvata.
Specifični lijekovi i mogućnost samoprimjene lijekova omogućili su pacijentima s HAE-om slobodniji odabir zanimanja, odlazak na putovanja, aktivnosti poput bavljenja sportom te normalizaciju svakodnevnog života. Nama koji skrbimo o pacijentima s HAE-om u Hrvatskoj ostaje zadatak da dosegnuti standard još podignemo.